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  • 用于生物医学应用的单域抗体

    2019-06-26

    单域抗体是抗体分子的最小抗原结合单元,仅由一个可变结构域或一个仅协助靶标结合的工程化的恒定结构域组成。此类抗体衍生物包括来源于骆驼科和鲨鱼类动物中天然产生的可变区以及工程化的人源抗体中重链或轻链的可变区或恒定区结构域。由于其高度的亲和力、特异性以及稳定性,分子量小和拥有多种重新改构(re-formatting)机会的优势,此类分子成为生物医学应用领域中前景光明的候选者,其中一些实体已经证明在临床开发方面取得了成功。

    单克隆抗体(mAb)是治疗,诊断和生物技术应用领域中不可或缺的分子。作为制药行业的主要驱动之一,就目前和预期的市场增长率而言,单克隆抗体是最畅销的生物制剂类产品,大大超过了整体行业水平。其突出的临床疗效与数十种市售抗体以及数百种mAb临床开发相结合已经证明了其最重要的治疗潜力。截至2014年10月,已有五种重组抗体治疗剂在2014年获得首次营销批准。此外,目前另有七个实体分子在美国或欧洲正进行第一次监管审查。然而,对于某些特殊应用,比如体内成像,传统的抗体分子可能会由于其大的异四聚体结构而减弱。慢的血液清除率,肿瘤渗透限制以及健康组织的非特异性摄取也可能为不同的应用带来问题。为解决此类问题并进而从而大力开发生物治疗和诊断的全部组合,以便最终为特定应用选择合适的分子,下一代抗体技术如抗体偶联药物,免疫细胞因子,抗体片段以及支架蛋白应运而生。与此相关的是,正如Dimitrov及其同事总结:抗原结合位点(antigen-binding sites)被引入人源抗体IgG的Fc片段以后,显著的降低了全长抗体分子的复杂性。Ruker 与其同事介绍,借助一个非常精妙的方法,抗原结合表位被工程化引入到CH3片段的C末端,这样可保留了Fc部分的功能,比如长的血清半衰期和抗体依赖的细胞毒作用。

                                

    除了工程化的抗体衍生物以外,骆驼科和鲨鱼科动物的免疫系统包含有一种非常规的抗体重链分子,它的抗原结合表位仅仅由一个单链区域所介导,分别被称为骆驼重链抗体的可变区(VHH)和IgNAR(vNAR)的可变区。一般来说,此类结构表现出对同源抗原的高特异性,高的物理化学稳定性以及小的分子量,因此被认为是有助于生物医学发展的前景光明的候选者。将VHH的关键元件转移到人重链(VH)结构域的可变区上导致人重链的可变区的单链化开发,称为骆驼化的人VH结构域。如今,完全由抗体重链或轻链的可变结构域组成的人单可变区抗体(domainantibodies – dAbs)的产生是完全可行的。另外,研究表明,单体人IgG衍生的恒定区如CH2和CH3可以被工程化改造为介导抗原和/或功能性FcRn结合的支架。

    通常,与常规抗体相比,单域抗体对同源抗原表现出高特异性,高物理化学稳定性以及允许增强组织穿透的小分子量。易于工程化以及具有模块化形式以形成多特异性的能力以及多价结构的出现提高了其应用于生物医学领域的可能性。本综述的目的是重点在诊断和治疗应用等方面总结归纳单域抗体的独特性能。


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